Першою акторською роботою Деппа стала роль у фільмі “Кошмар на вулиці В’язів”. Далі Депп з’явився в низці телевізійних шоу, а також у фільмі Олівера Стоуна "Взвод" у ролі перекладача. Ключовим для Деппа став телесеріал "Джамп-Стріт, 21" (1987), який подарував йому статус кумира дівчаток-підлітків.
У 2003 році на екрани вийшов фільм Гора Вербінські “Пірати Карибського моря: Прокляття Чорної Перлини”, що став хітом. Кінокритика в захваті стверджувала, що саме завдяки талановитій роботі Джонні Деппа цей фільм отримав всесвітнє визнання. Роль пірата Джека Горобця стала однією з головних у біографії Деппа.
У 1993 році, через три роки після заручин, представники акторів поширили заяву: Вайнона і Джонні більше не пара. Джонні наговорив тоді багато чого: і що недостатньо любив Райдер, тому вона з ним не залишилася, і що сплутав кохання із закоханістю.